ГЕМОКСИГЕНАЗНА І АМІНОЛЕВУЛІНАТСИНТАЗНА АКТИВНОСТІ У НИРКАХ ЩУРІВ ЗА УМОВ ТОКСИЧНОГО УРАЖЕННЯ АЦЕТАМІНОФЕНОМ
DOI:
https://doi.org/10.31861/biosystems2023.01.003Ключові слова:
ацетамінофен, аліментарний дефіцит протеїну, нирки, δ-амінолевулінатсинтаза, гемоксигеназа, мітохондріальні цитохромиАнотація
Метою даної роботи було дослідження активності δ-амінолевулінатсинтази, гемоксигенази та вмісту мітохондріальних цитохромів у нирках щурів за умов токсичного ураження ацетамінофеном на тлі білкової недостатності. δ-Амінолевулінатсинтазну активність визначали спектрофотометрично з урахуванням коефіцієнта молярної екстинкції 0,023·103 моль-1·см-1, гемоксигеназну активність – за кількістю утвореного білірубіну і виражали в наномолях на 1 мг протеїну за 1 хв. Вміст мітохондріальних цитохромів визначали методом диференційної спектрофотометрії, що базується на адсорбції цитохромів у відновленому та окисненому стані в ділянці їх спектральних максимумів. Дослідження проводили на 4 групах тварин: І група – контрольні тварини (К); ІІ – щури, яких утримували на низькопротеїновому раціоні (НПР); ІІІ – тварини, у яких моделювали гостре токсичне ураження ацетамінофеном (ТУ); ІV – щури, яким на тлі низькопротеїнового раціону моделювали гостре токсичне ураження ацетамінофеном (НПР/ТУ). Встановлено, що за умов споживання низькопротеїнового раціону не спостерігається достовірних змін активностей гемоксигенази та δ-амінолевулінатсинтази, проте спостерігається зниження вмісту мітохондріальних цитохромів а+а3, b, c, c1, що, ймовірно, свідчить про критичну роль забезпеченості раціону протеїном для синтезу цитохромів. Водночас за умов токсичного ураження ацетамінофеном, незалежно від забезпеченості раціону протеїном, спостерігається зниження активності δ-амінолевулінатсинтази в середньому у 1,6 рази при одночасному підвищенні активності гемоксигенази приблизно у 1,5 рази порівняно з контрольними значеннями, що свідчить про посилення процесів катаболізму гему на тлі сповільнення його синтезу за досліджуваних умов. Встановлене нами підвищення активності гемоксигенази на тлі зниження активності δ-амінолевулінатсинтази може розглядатися як один із можливих механізмів встановленого зниження вмісту мітохондріальних цитохромів за умов інтоксикації ацетамінофеном, що у свою чергу надалі може призводити до порушення активності ензимів цитохромної ділянки дихального ланцюга. Отримані результати щодо вмісту цитохромів, активностей ключових ензимів метаболізму гему у нирках можуть розглядатися як передумови для поглиблення енергетичного дисбалансу за умов токсичного ураження нирок ацетамінофеном
Посилання
Awdishu L., Mehta R.L. The 6R’s of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrology. 2017; 18: 124. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0536-3.
Bailey H.J., Bezerra G.A., Marcero J.R., et al. Human aminolevulinate synthase structure reveals a eukaryotic-specific autoinhibitory loop regulating substrate binding and product release. Nat Сommun. 2020; 11: 2813. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16586-x.
Collins A., Marver H., Tschudy P. δ-Aminolevulinic acid synthetase. J Biol Chem. 1966; 241(19): 4323-9.
Converso D.P., Taille C., Carreras M.S., et al. HO-1 is located in liver mitochondria and modulates mitochondrial heme content and metabolism. FASEB J. 2006; 20(8): 1236-8. https://doi.org/10.1096/fj.05-4204fje.
Dong H., Huang H., Yun X., et al. Bilirubin increases insulin sensitivity in leptin-receptor deficient and diet-induced obese mice through suppression of ER stress and chronic inflammation. Endocrinology. 2014; 155(3): 818-28. https://doi.org/ 10.1210/en.2013-1667.
Fonseca C.D., Watanabe M., Couto S.M.F., et al. The renoprotective effects of Heme Oxygenase-1 during contrast-induced acute kidney injury in preclinical diabetic models. Clinics (Sao Paulo). 2021; 76: e3002. https://doi.org/10.6061/clinics/2021/e3002.
Gao Y., Cao Z., Yang X., et al. Proteomic analysis of acetaminophen-induced hepato-toxicity and identification of heme oxygenase 1 as a potential plasma biomarker of liver injury. Proteomics Clin Appl. 2017; 11(1-2): 1-29. https://doi.org/10.1002/prca.201600123.
Guan X., Shen J., Xu Y., et al. Heme oxygenase-1 enhances autophagy by modulating the AMPK/mTORC1 signaling pathway as a renoprotective mechanism to mitigate lead-induced nephrotoxicity. Am J Transl Res. 2020; 12(8): 4807-4818.
Itoh H., Komatsuda A., Ohtani H., et al. Mammalian HSP60 is quickly sorted into the mitochondria under conditions of dehydration. Eur J Biochem. 2002; 269(23): 5931-5938. https://doi.org/10.1046/j.1432-1033.2002.03317.x.
Kaliman P.A., Strelchenko K.V., Barannik T.V., et al. Metabolism of heme and hemoproteins and some indicies of antioxidant system in erythrocytes and rat tissues under anemia, caused by phenylhydrazine administration. Fiziol Zh. 2003; 49(2): 66-72. (In Ukrainian)
Kopylchuk H.P., Voloshchuk O.M. Activity of the cytochrome part of the respiratory chain enzymes in the rat kidney mitochondria under the conditions of different nutrients content in a diet. Ukr. Biochem. J. 2023; 95 (1): 64-72. doi: https://doi.org/10.15407/ubj95.01.064
Kopylchuk H.P., Grynenkiv Z.-M.I., Voloshchuk O.M. Cytochromes of mitochondries and activity of heme metabolism enzymes in the liver under different nutrient regimes. Fiziol Zh. 2021; 67 (2): 37-43. (In Ukrainian)
Morse D., Choi A.M.K. Heme oxygenase-1: from bench to bedside. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172 (6): 660-70. https://doi.org/10.1164/rccm.200404-465SO.
Naber T., Purohit S. Chronic Kidney Disease: Role of Diet for a Reduction in the Severity of the Disease. Nutrients. 2021; 13(9): 3277. https://doi.org/10.3390/nu13093277.
Nath K.A., Balla G., Vercellotti G.M., et al. Induction of heme oxygenase is a rapid, protective response in rhabdomyolysis in the rat. J Clin Invest. 1992; 90: 267-270. https://doi.org/10.1172/JCI115847.
Nath KA. Heme oxygenase-1 and acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23(1): 17-24. https://doi.org/10.1097/01.mnh.0000437613.88158.d3.
Naughton С.А. Drug-induced nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008; 78(6): 743-750.
Perazella M.A. Pharmacology behind Common Drug Nephrotoxicities. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13: 1897-1908. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.00150118.
Reeves P.G., Nielsen F.H., Fahey G.C.Jr. AIN-93 purified diets for laboratory rodents: final report of the American Institute of Nutrition ad hoc writing committee on the reformulation of the AIN-76F rodent diet. J Nutr. 1993; 123 (11): 1939-1951.
Sato N., Hagihara B. Spectrophotometric Analyses of Cytochromes in Ascites Hepatomas of Rats and Mice. Cancer Res. 1970; 30: 2061-8.
Stollings J., Wheeler A., Rice T. Incidence and characterization of acute kidney injury after acetaminophen overdose. J Crit Care. 2016; 35: 191-94. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.06.004.
Swenson S.A., Moore C.M., Marcero J.R., et al. From Synthesis to Utilization: The Ins and Outs of Mitochondrial Heme. Cells. 2020; 9(3): 579. https://doi.org/10.3390/cells9030579.
Тaylor J.L., Brown B.L. Structural basis for dysregulation of aminolevulinic acid synthase in human disease. J Biol Chem. 2022; 298(3): 101643. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101643.
Tian Q., Li T., Hou W., et al. Lon peptidase 1 (LONP1)-dependent breakdown of mitochondrial 5-aminolevulinic acid synthase protein by heme in human liver cells. J Biol Chem. 2011; 286: 26424-30. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215772.
Yao H,. Peterson A.L., Li J., et al. Heme Oxygenase 1 and 2 Differentially Regulate Glucose Metabolism and Adipose Tissue Mitochondrial Respiration: Implications for Metabolic Dysregulation. Int J Mol Sci. 2020; 21(19): 7123. https://doi.org/10.3390/ijms21197123.
