ХАРАКТЕРИСТИКА МУТАЦІЙ КІНАЗНОГО ДОМЕНУ ГЕНА BCR/ABL1 У ПАЦІЄНТІВ З ХРОНІЧНОЮ МІЄЛОЇДНОЮ ЛЕЙКЕМІЄЮ, ПЕРВИННО РЕЗИСТЕНТНИХ ДО ТЕРАПІЇ ІМАТИНІБОМ
DOI:
https://doi.org/10.31861/biosystems2019.01.027Ключові слова:
хронічна мієлоїдна лейкемія, резистентність, мутації BCR/ABL1, інгібітори тирозинкіназАнотація
Розвиток хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) пов’язують з формуванням химерного гена BCR/ABL1 та протеїну BCR/ABL1 з підвищеною тирозинкіназною активністю. Незважаючи на високу ефективність таргетної терапії, до 30% пацієнтів не відповідають на таку терапію і вважаються первинно резистентними. Однією з причин резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ вважають наявність мутацій в кіназному домені гена BCR/ABL1. З метою визначення частоти та спектру мутацій кіназного домену гена BCR/ABL1 в українській когорті пацієнтів з ХМЛ, первинно резистентних до терапії іматинібом, ретроспективно досліджували мутації кіназного домену гена BCR/ABL1 у зразках периферичної крові 107 пацієнтів з ХМЛ. Нуклеотидну послідовність визначали методом прямого сиквенування за Сангером. Мутації було виявлено у 45 із 107 (41,7%) пацієнтів з ХМЛ. У 8 пацієнтів одночасно реєструвалися по дві мутації, тому всього було виявлено 53 мутації. В 49 випадках це були місенс-мутації та у 4 випадках – делеції різних ділянок кіназного домену гена BCR/ABL1. Найчастіше зустрічалися місенс-мутації F359I/V (12 пацієнтів), T315I (8 пацієнтів) та G250E (6 пацієнтів). За локалізацією більшість мутацій (23 з 53) була розташована в зоні Р-петлі, 10 мутацій належало до області контактного сайту, 13– до каталітичного домену та 6 - до регіону А-петлі. Серед виявлених мутацій 26 (49%) призводили до порушення водневого зв’язку між BCR/ABL1-тирозинкіназою та іматинібом. Виявлено статистично значуще скорочення загальної виживаності у пацієнтів з мутаціями кіназного домену гена BCR/ABL1 порівняно із пацієнтами з диким типом гена BCR/ABL1 (р = 0,018). Розрахована 3-річна загальна виживаність складала 83,4% (95% ДІ: 77,0% - 89,8%) та 94,3 % (95% ДІ: 91,0% - 97,3%) відповідно. Отже, мутації кіназного домену гена BCR/ABL1 є одним з механізмів розвитку первинної резистентності у хворих на ХМЛ, які отримують терапію іматинібом. Поява мутацій гена BCR/ABL1 погіршує прогноз відповіді на терапію іматинібом та призводить до скорочення загальної виживаності пацієнтів.
Посилання
Atramentova L. A. Dizajn i statistika biologicheskogo issledovanija. – Kharkov: NTMT; 2015. (In Russian).
Dmytrenko I, Diahil I, Minchenko Zh, Martina Z et al. Prohnostychni faktory vidpovidi na terapiiu inhibitoramy tyrozynkinaz v ukrainskii kohorti patsiientiv z khronichnoiu miieloidnoiu leikemiieiu. Visnyk Kyivskoho natsionalnoho universytetu imeni Tarasa Shevchenko. Seriia: Problemy rehuliatsii fiziolohichnykh funktsii. 2018; 24: 17-24. (In Ukrainian)
Novak V. L., Masliak Z. V., Bereketa Ya. D., Yurchyshak I. M, Prymak S. V., Hutor T. H. . Pokaznyky diialnosti hematolohichnoi sluzhby v Ukraini v 2017 rotsi. Lviv:TzoV «ZUKTs»; 2018. (In Ukrainian)
Sharashova EE, Holmatova KK, Gorbatova MA, Grzhibovskij AM. Survival analysis in health sciences using SPSS software. Science & Healthcare. 2017; 5: 5-28. (In Russian).
Baccarani M, Deininger M W, Rosti G, Hochhaus A et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Blood. 2013; 122(6): 872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569
Chaitanya P K, Kumar K A, Stalin B, Sadashivudu G et al. The role of mutation testing in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure and their outcomes after treatment modification: single-institutional experience over 13 years. Indian. J. Med. Paediatr. Oncol. 2017; 38(3): 328–333. doi: 10.4103/ijmpo.ijmpo-115-17
Chomczinski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum thiocyanate-phenolchloroform extraction. Analyt. Biochem. 1987; 162: 156-159. doi:10.1006/abio.1987.9999
De Klein A, Van Kessel AG, Grosveld G, Bartram CR et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature. 1982; 300(5894): 765-767. doi: 10.1038/300765a0
Druker B J, Guilhot F, O'Brien S G, Gathmann I et al. IRIS Investigators. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2408-2417. dio:10.1056/NEJMoa062867
Groffen J, Stephenson J R, Heisterkamp N, de Klein A et al. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell. 1984; 36(1): 93-99. doi: 10.1016/0092-8674(84)90077-1
Kaleem B, Shahab S, Ahmed N, Shamsi TS. Chronic myeloid leukemia – prognostic value of mutations. Asian. Pac. J. Cancer. Prev. 2015; 16(17): 7415-7423. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.17.7415
Kizilors A, Crisà E, Lea N, Passera R et al. Effect of low-level BCR-ABL1 kinase domain mutations identified by next-generation sequencing in patients with chronic myeloid leukaemia: a population-based study. Lancet Haematol. 2019 May; 6(5) :e276-e284. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30027-4
Lewandowski K, Warzocha K, Hellmann A, Skotnicki A et al. Frequency of BCR-ABL gene mutations in Polish patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib: a final report of the MAPTEST study. Pol. Arch. Med. Wewn. 2009; 119: 789-794.
Lussana F, Intermesoli T, Stefanoni P, Rambaldi A. Mechanisms of resistance to targeted therapies in chronic myeloid leukemia. Exp. Pharmacol. 2018; 249: 231-250. doi: 10.1007/164-2017-81
Meggyesi N, Kozma A, Halm G, Nahajevszky S et al. Additional chromosome abnormalities, BCR-ABL tyrosine kinase domain mutations and clinical outcome in Hungarian tyrosine kinase inhibitorresistant chronic myelogenous leukemia patients. Acta. Haematol. 2012; 127: 34-42. doi: 10.1159/000331472
Naqvi K, Cortes J E, Luthra R, O'Brien S et al. Characteristics and outcome of chronic myeloid leukemia patients with E255K/V BCRABL kinasedomain mutations. Int. J. Hematol. 2018; 107(6): 689-695. doi: 10.1007/s12185-018-2422-6
Soverini S, Colarossi S, Gnani A, Rosti G et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA working party on chronic myeloid leukemia. Clin. Cancer. Res. 2006; 12: 7374-7379. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1516
Soverini S, De Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Best practices in chronic myeloid leukemia monitoring and management. Oncologist. 2016; 21(5):626-633. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0337
Soverini S, Martinelli G, Amabile M, Poerio A et al. Denaturing-HPLC-based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib. Clin. Chem. 2004; 50(7): 1205-1213. doi: 10.1373/clinchem.2004.031112
Xu P, Guo D, Shao X, Peng M et al. Characteristics and mutation analysis of Ph-positive leukemia patients with T315I mutation receiving tyrosine kinase inhibitors. Onco. Targets Ther. 2017; 10: 4731-4738. doi: 10.2147/OTT.S142482
